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BNP3：轉貼BNP在心功能生化檢查中的應用

2006/09/29 23:24

腦鈉肽在心功能生化檢查中的應用

曹興建

　　腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide ,BNP）又稱B型利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide）,是繼心鈉肽（ANP）後利鈉肽系統的又一成員，由於它首先是由日本學者Sudoh等於1988年從豬腦分離出來因而得名，實際上它主要來源於心室。BNP具有重要的病理生理學意義，它可以促進排鈉、排尿，具較強的舒張血管作用，可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的縮血管作用，同ANP一樣是人體抵禦容量負荷過重及高血壓的一個主要內分泌系統。心功能障礙能夠極大地啟動利鈉肽系統，心室負荷增加導致BNP釋放。

1、BNP的生成、代謝與測定

1.1 BNP的結構、合成與分泌：

　　BNP同ANP一樣具有一個由17個氨基酸通過一對二硫鍵組成的環狀結構，它對於受體的結合很必要，其中二硫鍵對於BNP的生物活性很重要。BNP具有種屬特異性，大鼠的BNP由45個氨基酸組成，而豬、狗與人的BNP由32個氨基酸組成，人類BNP基因片段位於1號染色體短臂的遠端，與其上游的ANP片段相連，其反向轉錄去氧核糖核酸（cDNA）由1900個核苷酸組成，BNP的信使核糖核酸（mRNA）由900-1000核苷酸組成，它可表達成BNP前體原，脫去N端的信號肽成為含108個氨基酸的BNP前體（proBNP），但並不儲存於分泌顆粒，主要從心室分泌，在其分泌過程中或進入血液後分解為具有生物活性的BNP（含32個氨基酸的C端片段）及N端片段。左室延展及室壁張力對BNP的釋放進行基礎調節。

1.2 BNP的分佈、受體與降解：

　　BNP廣泛分佈於腦、脊髓、心肺等組織，其中以心臟含量最高。腦內以延髓含量最高，中樞神經系統的BNP含量高於ANP，腦與脊髓內BNP含量約較ANP含量高13倍。心臟內BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量為左心房3倍多，心室的BNP含量約不足心房的1/20，心室BNP含量少是因為BNP前體並不儲存在心室中，只有當室壁張力升高時才迅速刺激BNP基因高表達，大量合成BNP分泌入血，換句話說，BNP在心室肌內儲存極少。在房間隔、房室瓣、主動脈、肝動脈與肺靜脈壁內亦含有少量BNP。

　　利鈉肽系統共有A、B、C三型受體，均為跨膜受體，BNP的清除主要通過兩條途徑：

第一：通過C受體介導將BNP內吞入胞內，再由溶酶體酶降解；
第二：由中性肽鏈內切酶對BNP降解，此酶在肺臟及腎臟中濃度較高。ANP較BNP對中性肽鏈內切酶的親和力要大的多，但第二種途徑仍為BNP代謝的主要途徑，再由於C受體對ANP的親和力亦高於BNP，這樣造成BNP的生物半衰期（20分鐘）長於ANP（約3分鐘）。

1.3 BNP的測定：

　　測定血漿BNP濃度可以為臨床提供許多有用的資訊，常用的方法主要有：放射免疫法（IRA）、免疫放射測量法（IRMA）、電化學發光法（ECLA）。IRA法測定批間及批內的變異係數（CV）分別為14.8%、9.9%；IRMA法不經提取血漿BNP直接測量，使用Shionoria BNP放免試劑盒測定，此測定系統採用兩種抗人BNP單克隆抗體，一種識別BNP的C端序列，一種識別其環狀結構，即應用夾心法測定血漿BNP濃度，其最小可測量為2pg/ml，批間及批內的變異係數（CV）分別為5.9%、5.3%，此法較為敏感、準確、易於操作；而ECLA則更為敏感、準確，批間及批內的變異係數（CV）僅為5.8%、3%，但成本昂貴。最近用於床邊試驗（POCT）的BNP快速核對總和酶免疫法（ELISA）已用於臨床，具有快速、簡便、價廉等優點，ELISA法批間及批內CV分別小於14%和5%。

2、BNP的心血管作用及臨床應用

2.1 BNP的心血管作用：

　　BNP同ANP均是腎素血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的天然拮抗劑，亦抵制後葉加壓素及交感神經的保鈉保水、升高血壓作用。BNP同ANP一起參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調節，提高腎小球濾過率，利鈉利尿，擴張血管，降低體循環血管阻力及血漿容量，這些均起到維護心功能作用。BNP又不同於ANP，ANP主要在心房合成，在心房負荷過重或擴張時分泌增加，血漿濃度升高，主要反映肺血管壓力的變化，其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類物質可直接刺激ANP分泌，因ANP前體儲存於分泌顆粒中，分泌時分解為ANP，其快速調節主要在激素分泌量多少上進行；而BNP主要在心室合成，在心室負荷過重或擴張時增加；因此反映心室功能改變更敏感、更具特異性，因BNP前體並不儲存於分泌顆粒，BNP的合成與分泌的快速調節在基因表達水準上進行。

2.2 BNP對心功能的診斷價值：

　　心衰是多種疾病的終末階段，心衰可分急性心衰和慢性心衰（CHF），CHF根據紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。Ⅰ級心功能實際上無臨床心衰症狀，可稱為左室功能不良（LVD）。慢性心衰急性失代償時症狀與急性心衰相似。臨床診斷心衰的可靠性很差，特別是初級保健機構。心超聲是診斷心功能不全最有用可靠的非創傷的方法。在英國被懷疑為新的心衰病例每年有12萬人。很難對如此大量患者都進行心超聲診斷。基於BNP與心功能的密切關係，許多研究人員做了大量的工作以探討它的臨床應用。在CHF的病理生理改變及診斷中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等報導CHF患者血漿BNP濃度較正常升高，且與心衰嚴重程度呈正比，比較正常組和CHF組之間的心臟及血漿BNP水準，發現正常人心室BNP含量為心房的7.2%，整個心臟的30%，CHF患者則分別上升為22%、52%，正常人血漿BNP濃度約0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值約0.16±0.02，而不同程度CHF患者（NYHA分級Ⅰ~Ⅳ）的BNP濃度：Ⅰ級約為14.3±1.8fmol/ml；Ⅱ級約68.9±37.9fmol/ml；Ⅲ級約155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ級約267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ級患者中血漿BNP/ANP值分別為1.44、1.72，BNP較正常增加200~300倍，而ANP只有20~30倍，由此認為CHF患者心室合成和分泌BNP增加是導致血漿BNP升高的部分原因，且隨心衰嚴重程度增加。Selvais等認為BNP在診斷CHF及其嚴重度時優於ANP，他們將正常人、具有正常左室射血分數（LVEF）的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP濃度進行比較，發現重度心衰（NYHAⅢ~Ⅳ級）BNP濃度（205±143pg/ml）明顯高於輕度心衰（NYHA~Ⅱ）濃度（51±28pg/ml）(p<0.001)，BNP區別CHF與正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力優於ANP（p<0.01）,而且BNP濃度與LVEF的相關性優於ANP（rBNP=-0.59，rANP=-0.30，p<0.05），在判定CHF程度時又強於LVEF（p<0.05），認為BNP可用於對門診心血管病人進行診斷。

　　目前關於BNP的臨床研究主要集中在左室功能障礙（LVD）方面，這裏的左室功能指收縮功能。無論正常人還是LVD患者，BNP均主要由左室心肌細胞合成分泌，進入小靜脈回流至室間隔靜脈通過冠狀竇進入迴圈，其分泌主要由左室壁張力進行調節，LVD的嚴重程度與其分泌正相關，外周血BNP水準可反映心室分泌率及LVD程度。

　　目前中、重度LVD依據臨床檢查較容易診斷，而輕度LVD（NYHA分級Ⅰ級）卻很難做到，但對LVD的確診很重要，尤其對哪些心肌梗死後恢復正常的患者，靜息狀態下或運動後3分鐘測量血漿BNP、ANP等肽類激素及cGMP濃度均高於正常對照組，但只有BNP具有顯著統計學意義，且通過ROC曲線分析，發現BNP在靜息及運動後曲線下面積分別為0.70、0.75，對正常與LVD地鑒別能力明顯優於ANP及cGMP等，是利鈉肽系統對LVD的最佳標記物。黃彥生等報導將BNP和N-ANP聯合檢測更適於診斷LVD，他們通過放射性核素門控心血池顯像篩選LVD及CHF患者，並選取心功能正常的健康人作對照，結果LVD組的血漿BNP（98.72±48.96ng/L）和N-ANP（1382.25±549.51ng/L）水準顯著高於對照組（分別為39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L，p<0.05和p>0.001），卻顯著低於CHF組（分別為150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L，p<0.05和p>0.001）；血漿BNP>75.00ng/L時，診斷LVD的敏感性為91%，特異性為94%；血漿N-ANP >923.00ng/L時，診斷LVD的敏感性為75%，特異性為94%，認為BNP和N-ANP可用來診斷LVD，以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L為診斷指標樣適合。

　　越來越多的文獻支持在心肌梗死（MI）後測定BNP。這不僅可識別有無左心收縮功能不全，而且在判斷左室重構和死亡危險方面可能優於心超聲診斷。在臨床實際工作中，BNP還有助於將心衰引起的氣喘和其他原因引起的氣喘區分開。正常BNP幾乎可以除外左心功能不全引起的氣喘。

2.3 BNP對心臟病預後的評估作用：

　　傳統上對心衰患者的長期監控是非常不完善的。如果有一個價廉的生化標誌物來監控心衰，那將是非常有利的。BNP是否是這樣的一個標誌物？如果有床邊的BNP試驗，則有可能像糖尿病患者一樣監控心衰患者。這方面BNP有很大潛力。

　　Tsutamoto等對85名患有CHF的患者（EF<45%）隨訪兩年，比較BNP與ANP、cGMP等在CHF的預後評估方面的作用，發現血漿BNP在估計慢性CHF患者的病死率上優於ANP及cGMP，而且所提供的預後資訊不依賴於其他如PCWP和LVEF等血流動力學指標。在老年人群中，升高的血漿BNP濃度與整個人群的病死率明顯相關，無論是否患有明確的心血管疾病，均可通過測量血漿BNP對死亡率進行預測。

　　血漿BNP水準與AMI後LVD程度呈正相關，且研究證明，BNP的分泌增加主要集中在梗死與非梗死區域交界的邊緣地帶，此處室壁機械張力最大，因此BNP可準確反映梗死局部室壁張力的變化，而張力又受到梗死面積、左室形態改變、心肌機械應力等因素影響，因此對心肌梗死後病人測量血漿BNP可以同時預測梗死區大小、左室功能。幾篇報告都提出對於預測心肌梗死後左室重構的進程來說，血漿BNP測定是一種簡便、準確、有用的生化指標，由於左室重構在臨床表現及超聲心動圖不易發現，BNP的測定對於心肌梗死後危險度分級該是價優質好的篩選方法。

　　Cowei認為BNP是心衰患者預後的重要標誌物，從理論上講血漿BNP濃度和存活率密節相關。大規模人群心衰調查的初步結果顯示血漿BNP、NT-BNP濃度和存活率以及再次住院相關。通過一系列的BNP測試來調整血管緊張素轉化酶抑制劑的治療，與經驗治療相經較能更好地抑制腎素-血管緊張肽-醛固酮系統並降低死亡率。

2.4 BNP在LVD治療方面的作用：

　　由於BNP具有利鈉、利尿、舒張血管的作用，與素-血管緊張素-醛固酮系統啟動呈拮抗作用，因此具有臨床應用價值。

　　有研究將BNP輸入正常人及患有充血性心衰的病人，發現BNP可降低PCWP、全身血管阻力並增加每搏量，從而降低了心臟前、後負荷，增加了心輸出量：同時還增加了尿量、鈉及氯化物的排出，降低了血漿醛固酮濃度，認為心衰患者輸入BNP可以通過其舒張血管特別是利鈉作用改善左室功能。Hopbbs等將不同劑量的人工合成BNP（分別為0.3，1，3，10及15ug/kg）作為靜脈單獨用藥輸入心衰患者體內，發現10和15ug/kg劑量可以明顯降低PCWP（-73%，p<0.001），平均肺動脈壓（-41%，p<0.001），平均心房壓（-28%，p<0.001），全身血管阻力（-53%，p<0.001），而且心指數（68%，p<0.001）和每搏量（72%，p<0.001）顯著升高，認為BNP作為單用的靜脈製劑應用于心衰患者可改善心功能，但長期使用于CHF患者是否有益尚待進一步研究。此外，鑒於BNP系一種主要存在於中樞神經系統中的神經肽，其對神經系統方面也可能有一定的作用，如對疼痛的影響，陳志武等就通過基因工程的方法獲得純化BNP並進行了腦鈉肽鎮痛作用及機制的研究。

3、展望

　　BNP與血流動力學改變之間的關係已得到廣泛的認同，BNP血漿濃度與心功能狀態密切相關，正常BNP濃度可以在很在程度上否定存在心功能受損。大量的研究已經表明，BNP同可以用於診斷多種疾病引起的的LVD。但是，由於不同實驗室條件不同，採取的測定方法和研究方法不盡相同，所得到的正常值均有差別，還需研究完善。而且要注意BNP不是特異性的診斷工具，因為升高的血漿BNP濃度並不一定由心衰引起，某些心肺疾病、腎衰、肝硬化等也可使血漿BNP濃度升高，應結合臨床資料進行鑒別。